ACMG: 扩展性携带筛查在不孕不育人群中影响临床决策的频率到底有多大？

目前，孕前对胚胎进行遗传学筛查的需求急剧地增长。扩展性携带者筛查 (expanded carrier screening) 可以同时对一个样本筛查成千上百种遗传突变携带情况，并且建议在体外受精前就进行检测。

但在不孕不育患者中，扩展性携带者筛查改变临床管理的频率如何? 美国医学遗传学和基因组学院 (ACMG) 用临床的实际数据告诉您，扩展性携带筛查在不孕不育人群中的作用和效果。

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ACMG：扩展性携带筛查如何影响不育人群在辅助生殖临床决策频率的研究

2016年3月，ACMG发表了一篇题为《在不育人群中进行扩展性携带者筛查：临床决策的频率如何受到影响？》的文章^[1]。通过对2011年至2014年在不孕不育中心进行扩展性携带者筛查的所有患者数据进行分析，评估了检测结果为阳性的总体比例以及同时为同一遗传病携带者的夫妇数量。

ACMG发表文章及摘要

结果显示，在6643名检测个体中 (3738对夫妇)，共有1666名个体为至少一种疾病的携带者。这3738对夫妇中，有8对夫妇是同一种遗传病的携带者或检测结果显示他们有生育患儿的风险。8对夫妇中的3对均为囊性纤维化携带者。即在这3738对夫妇中，扩展性携带者筛查影响临床护理决策高达8次。

作者最后得出结论，在大量的临床样本数据中，扩展性携带者筛查影响了不孕不育患者的临床决策，占0.21%。这项研究ACMG力求在单次、大量的不孕不育人群的临床实践中提供扩展性携带者筛查影响临床实践决策频率的数据，希望为不孕不育患者和临床医生提供关于生育风险、选择接受孕前咨询和筛查等方面的有价值的信息。

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华大基因：扩展性携带筛查在辅助生殖领域应用的研究               

无独有偶，早在2015年9月，华大基因与欧洲最大辅助生殖中心Igenomix，就在《Fertility and Sterility》杂志合作发表了高通量测序技术在辅助生殖领域中进行隐性遗传病携带者筛查的临床应用相关文章^[2]。

华大基因研究成果

这项研究首次用大量临床样本证实扩展性携带者筛查在辅助生殖中的重要作用：扩展性携带者筛查可应用于准备用自己的配子进行辅助生殖手术的夫妇；同时也适用精子和卵子捐献项目，避免一些严重的单基因病。

细心的读者可能发现2篇文章数据上有些差异。ACMG的文章中检出阳性携带率为25.1%，夫妇是同一种遗传病的携带者或检测结果显示他们有生育患儿的风险比例为0.21%。而华大基因的阳性携带率高达84%，夫妇检出携带有同一遗传病的致病基因突变的比例约为5%。华大基因的数据明显高于ACMG，这是何故？

其实2篇文章在检测方法、分析疾病位点数等均有不同。ACMG进行的扩展性携带者筛查样本，53.8%采用Integrated Genetics公司的117种疾病检测， 42.4%来自Counsyl 公司的V1.0，采用基因分型的方法检测102种疾病的400+位点，只有少数3.8%采用Counsyl 公司的V2.0芯片，该芯片采用测序方法检测102种疾病的10000+个位点。而华大基因的所有样本均采用测序同时补充GAP-PCR、QPCR和片段分析的方法，检测626种疾病的8000+位点，致病突变检出率自然较高。下图是截取自Counsyl 公司官方微博上关于其检测V1.0和V2.0比较示意图。不难看出，测序方法能检出更多的致病突变。

Sequencing vs. Genotyping: 

Counsyl公司V1.0和V2.0产品对比示意图

题图引自：https://blog.counsyl.com/tag/counsyl-2-0/

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延伸阅读：什么是扩展性携带者筛查？                    

孕前基因检测和遗传咨询对不孕不育患者来说非常重要。在体外受精和植入前遗传诊断 (PGD) 之前，这些特殊的人群可以进行全面的遗传咨询和大量遗传病的检测。如果鉴定出夫妇有生育患儿的风险后，可以在胚胎进行移植前进行胚胎遗传学疾病筛查。

传统的孕前遗传咨询和筛查仅关注有限的基因和疾病，建议以种族背景、疾病严重程度、人群携带频率、检测疾病的准确性和筛查后显著降低剩余风险等标准进行筛查。可筛选的疾病数目因不精确的遗传病知识、无法可靠地鉴定疾病以及筛查成本而受到限制。

人类基因组计划引发了包括外显子组和全基因组测序在内的遗传革命，使人们能更全面地了解人类基因组，随后鉴定了多种儿科疾病的遗传病因。此后，基因检测平台的技术革命，如高通量测序技术，极大地改善了检测周期和成本，更快更经济地检测更多突变和疾病的能力日益增长。这些发展最终促进了扩展性携带者筛查 (expanded carrier screening) 的产生和发展。

扩展性携带者筛查panel包括目前社会实践指南 (如美国妇产科医师和妇科医师学院 (ACOG) 以及美国医学遗传学和基因组学院(ACMG))推荐筛查的疾病：例如囊性纤维化、脊髓性肌萎缩、血红蛋白病、德裔犹太人常见病 (Tay-Sachs病)等。现在扩展性携带者筛查panel甚至含有更多的外显率、表型和发病年龄可变的疾病。

更有效的扩展性携带者筛查

扩展性携带者筛查的到来，为受检者和检测机构提供了大量的信息，这些信息可以在携带者筛查鉴定出潜在的遗传病风险的情况下提供干预指导。建议所有的育龄夫妇对中国最常见的单基因遗传病进行孕前携带者筛查。

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文献参考：

[1] Franasiak, et al. Expanded carrier screening in an infertile population: how often is clinical decision making affected? Genet Med. 2016 Nov;18(11):1097-1101.

[2] Julio Martin, Asan, et al. Comprehensive carrier genetic test using next-generation deoxyribonucleic acid sequencing in infertile couples wishing to conceive through assisted reproductive technology. Fertility and Sterility. 2015 Nov, 104(5):1286-93

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